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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜奚志农：影像如何跨越国界成为保护自然的力量？******
中新社昆明12月18日电 题：影像如何跨越国界成为保护自然的力量？
——专访野生动物摄影师奚志农
中新社记者 韩帅南
近日，正在加拿大蒙特利尔举行的《生物多样性公约》第十五次缔约方大会(COP15)第二阶段会议上，来自世界各地一幅幅生动的野生动植物照片，让人们充分领略了大自然的神奇和美妙。
近年来，随着数码影像技术突飞猛进，自然影像成为人们认识、保护自然以及开展野外研究工作的重要手段。来自云南大理的野生动物摄影师奚志农，在近40年时间中一直实践着“用影像保护自然”的信念。他是第一个在国际野生生物摄影年赛获奖的中国摄影师，也是目前唯一入选“国际自然保护摄影师联盟”(ILCP)的中国摄影师。
影像如何跨越国界成为保护自然的重要力量？中国的自然摄影如何与国际接轨？近日，奚志农接受中新社“东西问”独家专访进行解读。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：“自然影像”是什么？拍摄自然影像的野生动物摄影师与其他摄影师有哪些不同？
奚志农：自然影像是展现大自然千姿百态的真实图片、绘画和视频。自然影像既能记录大自然中美好的一面，也会记录其受到的创伤。在过去30余年中，我通过镜头让藏羚羊、雪豹等可爱的野生动物走进公众视野，也曾通过影像让滇金丝猴、绿孔雀等珍稀动物得到保护。自然影像能够给人们带来共鸣、向往和激励。
雪豹。奚志农 摄我认为成为野生动物摄影师的首要条件是对大自然不顾一切的热爱，其次要拥有很强的学习能力，要能够从文献中学习，向科学家学习，向某一地区的原住民学习。野生动物摄影师要掌握更多的技能，像野外生存、辨识野生动植物等，还要有足够的耐心，不断寻找和等待。
中新社记者：在其他国家，自然影像在保护自然方面是如何发挥作用的？
奚志农：在北美洲和欧洲的一些国家，随处可见包含自然影像的产品，不仅仅是报刊、杂志，在桌布、餐具等各种日用品上都会出现。在这样的环境中，公众有更多机会通过影像认识自然，进而开始保护自然。
国际上一些自然摄影展览和赛事已经比较成熟，例如国际野生生物摄影年赛、英国野生生物摄影年会等。这些活动不仅成为优秀自然影像的展示平台，也成为激励野生动物摄影师继续前行的动力。
此外，自然影像与对自然界的相关科学研究紧密关联。国外的野生动物摄影师会针对某一区域展开长时间的调研和拍摄，为科研提供助力。
在中国，通过自然影像促成对野生动物、生态环境保护的事例也有很多。20世纪90年代，我多次进入云南白马雪山国家级自然保护区，将鲜为人知的国家一级保护动物滇金丝猴展现在大众面前，并由此保住了它们所栖息的一片原始森林。
我拍摄的滇金丝猴照片也被美国《国家地理》《BBC野生动物》等国际期刊采用，让越来越多人了解并开始保护这一珍稀物种。1996年，美国《新闻周刊》以“中国正在萌芽的绿色革命”为题，报道中国保护滇金丝猴的情况，并称“这将成为中国人环保意识的分水岭”。
滇金丝猴母与子。奚志农 摄中新社记者：来自中国的自然影像为何会受到西方国家的关注？
奚志农：中国幅员辽阔，地貌、气候多样，是世界上生物多样性最丰富的地区之一。但因为缺少影像记录，导致不仅是国外，包括国内不少公众对中国自然的真实状况和物种的生存现状都缺乏基本的了解和认识。比如说，在滇金丝猴成为1999年昆明世界园艺博览会的吉祥物之前，提起中国野生动物，大部分国外公众能够想到的就是大熊猫。而野生动物摄影师可以通过拍摄自然影像，向世界展示一个真实和全面的中国。
2012年，我与几位年轻中国野生动物摄影师赴英参加英国野生生物摄影年会。在我们演讲之前，一位国外摄影师展示了他曾经拍摄到的中国自然生态遭到破坏的照片。幸运的是在他之后，中国团队用另一组影像呈现中国有着美好和充满生机的一面。我们展示了来自宝岛台湾的梅花鹿、云南的滇金丝猴、青海的藏羚羊等等，也讲述了中国野生摄影师队伍的发展经历，以及中国公众为保护自然付出的努力。当天，我们的影像和演讲打动了现场的参会人员，他们全场起立鼓掌，感谢我们展示了中国的另一面。
藏羚羊。奚志农 摄过去20年中，中国自然和野生动物摄影得到极大发展，越来越多的摄影爱好者和摄影师开始关注自然，国际自然摄影的舞台上不断出现中国摄影师的身影。他们不仅把中国壮美的自然景观和独特的野生生物影像展现给世界，还推动着中国自然保护不断前进。
中新社记者：中国的自然摄影与国际接轨，您有哪些建议？
奚志农：在部分发达国家，自然摄影已经发展为一项成熟的行业，具备高度的专业化、产业化和社会化。国外高校中的摄影专业已经细分出自然摄影专业，让学生学习拍摄技巧的同时，也能掌握相关的生物学知识。科研、传媒、艺术等领域对于自然影像的需求，足以让野生动物摄影师以拍摄自然为生。
云南红河流域的绿孔雀。奚志农 摄回溯10年前，中国的职业野生动物摄影师屈指可数，到今天已经达到了数十人。中国开始出现专门拍摄野生动物的制片机构，相关的业态正在不断萌生和成长。但自然摄影在中国还未能形成一个完整的行业，这需要各方力量持续推动来逐步完成。
现在中国大部分孩子距离自然太过遥远，建议学校和家长能够让孩子们拥有更多走近大自然的机会。也希望中国的高校能够增加自然摄影相关专业，培养更多优秀的野生动物摄影师。
学习和交流也是重要的一环。2009年起，我们联合多方力量将国际野生生物摄影年赛上的优秀作品引入到中国各大城市展览，就是为了能让中国摄影师和大众能够拓宽视野，增长见识。
此外，建议相关部门和组织能够共同推动恢复成立野生动物和生态摄影专业委员会，在专业委员会的规范和引导下，让拍摄者形成正确的意识和标准。(完)
受访者简介：
奚志农。李嘉娴 摄奚志农，中国野生动物摄影师，民间环保组织“野性中国”创始人。2001年，他拍摄照片的《滇金丝猴·幸存者》在国际野生生物摄影年赛获奖；2002年，他跟踪、打磨10年的纪录片《神秘的滇金丝猴》获英国布里斯托尔“自然银幕电影节”“TVE奖”；2015年，奚志农及其团队历时三年打造的中国本土自然纪录片《香格里拉神秘之猴》在美国公共电视网(PBS)展播；2022年，奚志农获得美国国家地理学会“Wayfinder”奖。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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